Albendazole 99

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Biodisponibilità relativa di tre nuovi Albendazole formulazioni: uno studio randomizzato crossover con volontari sani RIASSUNTO Questo studio condotto su volontari sani, mostra che la biodisponibilità relativa di formulazioni Albendazole che utilizzano olio di arachidi, polisorbato 80 o idrossipropile - ciclodestrina come eccipiente è stato potenziato e 4.3- 9,7 volte rispetto ai risultati osservati con compresse commerciali. La somministrazione di supposte macrogol non ha portato a concentrazioni plasmatiche misurabili di solfossido albendazolo. La risposta terapeutica di albendazolo (da 20 a 50) in casi di echinococcosi è variabile e difficile da prevedere (2. 8). Albendazoles scarso assorbimento intestinale (5) (a causa della sua scarsa solubilità in acqua) è probabilmente un fattore determinante del tasso di risposta variabile (9). In studi su animali, la strategia principale per migliorare la biodisponibilità albendazole sia per quella di aumentare acqua e lipidi solubilità con l'uso di cosolventi o tensioattivi o di incorporare albendazolo in particelle. La biodisponibilità relativa di albendazolo nei topi aumentato di 1,8 volte combinandolo con il cosolvente Transcutol (dietilenglicole monoetiletere) (18). Una formulazione di una dispersione solida migliorato la biodisponibilità relativa nei conigli-tre volte (11). Albendazole somministrato con il taurocolato tensioattivo sodio o polisorbato migliorato l'area sotto la curva concentrazione value (AUC) per i ratti del 55 o 88, rispettivamente (3. 4. 5), considerando che l'incorporazione nei liposomi aumentato l'assorbimento in ratti di oltre duplice ( 19) e l'incorporazione in una ciclodestrina ha aumentato l'AUC per pecore per 37 (6 16). Per gli esseri umani, diverse strategie sono state studiate per migliorare la biodisponibilità Albendazole. In combinazione con un pasto grasso, la somministrazione di solfossido albendazolo (ABZSX) ha aumentato la massima concentrazione di farmaco nel siero (Cmax) 4.5- a 9 volte (1. 7. 12. 15). Per inibire la degradazione del CYP3A4 ABZSX isozyme legati, albendazolo è stato somministrato con cimetidina. Tuttavia, questo ha causato una diminuzione 52 valori massimi ABZSX C (probabilmente dovuta all'inibizione della secrezione acida gastrica) (15. 17), suggerendo che l'assorbimento dipende dal pH. Quando co-somministrato con succo di pompelmo, il ABZSX C max è stata arricchita 3.2-fold, probabilmente a causa dell'inibizione della degradazione endoluminale di albendazolo da enzimi CYP3A4 (15). In uno studio umano, una emulsione olio di soia è stato usato per migliorare la solubilità albendazolo e ha mostrato un miglioramento 1,6 volte della biodisponibilità relativa rispetto compresse (14). La presente relazione presenta i risultati di uno studio umano confrontando i livelli relativi di biodisponibilità di tre nuove formulazioni farmaceutiche albendazolo con quella del tablet disponibile in commercio. Queste tre nuove formulazioni includono una sospensione orale con olio di arachidi e polisorbato 80 tensioattivo (volti ad aumentare liposolubilità), una soluzione orale di albendazolo incorporati in idrossipropil - ciclodestrina (volti ad aumentare la solubilità in acqua), e una supposta macrogol (volto a evitando la degradazione intestinale di albendazolo). La sospensione è stata preparata miscelando 9,0 g di albendazolo (Duchefa, Haarlem, Paesi Bassi) con 36,0 g di olio di arachidi, 2,0 g di olio di anice, 112,5 g di polisorbato 80, 2,16 g di acido citrico, e 2,7 g di sorbato di potassio disciolto in 315 ml di acqua. Questa emulsione è stata mescolata con 453 g di veicolo di sospensione (1.068 g 1.000 ml di veicolo sospensione contenente 263 g di sciroppo 63 g / g di saccarosio, 0,75 g di metilparaidrossibenzoato, 0,75 g di acido citrico, 10 g di carbossimetilcellulosa di sodio, 10 g di alluminio silicato di magnesio, e 783,5 g di acqua) 80 ml della sospensione contenevano 800 mg di albendazolo. La soluzione orale è stato preparato con 40 (g / vol) idrossipropil - ciclodestrina (Wacker Chemie, Monaco di Baviera, Germania) in acqua contenente 3 mg di albendazolo / ml, acido citrico 50 mm e 0,15 metilparaidrossibenzoato. Le supposte contenevano 400 mg di albendazolo ciascuno in macrogol macrogol 1500 e 4000 (3: 1). Il contenuto effettivo albendazolo sono stati controllati mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni e sono stati tutti tra il 95 a 105 del contenuto nominale. La formulazione di riferimento era la tavoletta (Eskazole Glaxo-Smith-Kline, Zeist, Paesi Bassi). Un totale di 10 volontari (quattro maschi e sei femmine da 18 a 41 anni di età, da 55 a 110 kg di peso corporeo, e da 19 a 34 kg / m 2 in massa corporea) hanno partecipato in quattro occasioni successive, con un periodo di washout di 1 settimana tra le giornate di studio. Gli eventi avversi sono stati registrati quando riferito dai volontari. Dopo che i soggetti a digiuno durante la notte, 125 ml di Coca Cola Classic (pH 2,5) è stato somministrato (per ridurre la possibile variabilità interindividuale del pH gastrico) seguita dalla somministrazione albendazolo. Il cibo è stato trattenuto per 4 ore dopo che il farmaco è stato preso, ma noncaffeine, bevande analcoliche sono stati autorizzati liberamente. Poi, un pasto leggero (30 g di grassi, 49 g di carboidrati, 25 g di proteine, 575 kcal) è stato offerto e restrizioni dietetiche sono stati rimossi. Immediatamente prima e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, sono stati prelevati 7,5 ml campioni di sangue venoso. Tutti i volontari hanno dato il consenso scritto lo studio è stato approvato dal Institutional Review Board informati. concentrazioni plasmatiche ABZSX sono stati misurati mediante cromatografia liquida ad alta prestazione con rivelazione UV (290 nm) usando una modifica del metodo di Kitzman et al. (10). La curva di calibrazione è lineare (da 50 a 5.000 g / litro r 0,99,998 mila n 6). campioni di controllo (50, 100, e 1000 g di ABZSX / litro) sono stati iniettati durante ogni seduta analitica. Il limite di quantificazione è stata 20 g di ABZSX / litro, i coefficienti entro giorni di variazione dei controlli di taratura (20, 500, e 5000 g / litro) erano 6.9, 4.1 e 4.8, rispettivamente ei coefficienti interday erano 8.5, 3.8 e 3.9. Per ogni soggetto, la C max. AUC 0- (l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-versus-tempo infinito), T max (il tempo per raggiungere C max), e T 1/2 (emivita di eliminazione) sono stati stimati applicando un farmacocinetico a due compartimenti modello e curve fitting bayesiano (MWPharm 3,50 Mediware, Zuidlaren, Paesi Bassi). valori biodisponibilità relativa sono stati calcolati in base al rapporto della AUC 0- di una soluzione, sospensione, o supposta rispetto a quello delle compresse. C max e T valori massimi sono stati letti dai dati. Unidirezionale analisi della varianza e Wilcoxon ranghi sono stati effettuati test non parametrici firmato (SPSS 10.1 per Windows SPSS, Chicago, Ill.). ABZSX curve concentrazione-tempo per soggetto J sono mostrati in Fig. 1. e C max e l'AUC 0- valori per tutti i 10 individui sono mostrati in figura. 2. Nessun ABZSX è stato rilevato nel plasma dopo somministrazione delle supposte. Il albendazole farmaco originario non è stato rilevato nel plasma da uno qualsiasi dei nostri soggetti. adatta bayesiana erano soddisfacenti, con media r 2 valori di 0,999, 0,991 e 0,999 (n 10) per compresse, sospensioni, e la soluzione ciclodestrina, rispettivamente. In confronto ai risultati osservati con compresse, la Cmax è stata arricchita 4.8-fold dal olio di arachidi-polisorbato 80 sospensione (P 0,002) e 9.2-fold dalla soluzione ciclodestrina (P 0,002) (Tabella 1). I coefficienti di variazione erano elevati (47 per compresse, 33 per la sospensione, e 31 per la soluzione). In confronto ai risultati osservati con compresse, la biodisponibilità relativa della sospensione è stata migliorata di 4,3 volte (P 0,002) e quella della soluzione ciclodestrina è stata arricchita 9.7-fold (P 0,002 Tabella 1). valori massimi T per le compresse, sospensioni, e la soluzione erano simili (P 0,05). Sette soggetti avevano la diarrea 4 a 6 ore dopo la somministrazione della soluzione con idrossipropil - ciclodestrina. Non sono stati osservati altri eventi avversi. Migliorare la biodisponibilità di albendazolo può provocare una migliore esito del trattamento. Il nostro studio si è concentrato sul miglioramento dell'assorbimento albendazolo migliorando lipidi solubilità e solubilità in acqua ed evitando intestinale ripartizione metabolica. L'effetto possibile della interindividuale pH gastrico sull'assorbimento variabile è stato minimizzato con la somministrazione di Coca-Cola Classic (pH 2,5) immediatamente prima di somministrare albendazolo. E 'noto che la combinazione albendazole con un pasto grasso aumenta la biodisponibilità 4.5- a 9 volte (1. 7. 12. 15). Se l'effetto tensioattivo di sali biliari secreti dopo un pasto grasso contribuisce anche all'assorbimento albendazole nell'uomo non è chiara. In studi su animali, tuttavia, hanno dimostrato tensioattivi per migliorare l'assorbimento albendazolo (3. 4. 5). Queste osservazioni erano il razionale per sviluppare una formulazione che contiene una combinazione di olio di arachidi e polisorbato tensioattivo 80. Con questa formulazione, potenziata C max e risultati biodisponibilità relativa stati effettivamente visto. Tuttavia, il grado di miglioramento è nella fascia più bassa di quanto riportato rispettando l'effetto della combinazione albendazolo con un pasto grasso. Pertanto, l'ulteriore effetto di combinare olio di arachidi con il tensioattivo polisorbato 80 non era evidente. solubilità in acqua di albendazolo stata migliorata incorporando il farmaco in idrossipropil - ciclodestrina, e il complesso di inclusione sembra essere sufficientemente labile da rilasciare albendazolo libera appropriato. La valorizzazione osservata di C max ed i risultati biodisponibilità relativa con questa formulazione erano nella gamma superiore di quello che è stato riportato rispettando l'effetto della combinazione albendazolo con un pasto grasso. A questo proposito, la nostra coorte di riferimento (vale a dire i soggetti ai quali veniva somministrato una compressa al mattino a digiuno) non rappresenta l'ideale clinicamente controllo applicabile, che sarebbe consistito dei soggetti era stata somministrata una compressa assunta con un pasto grasso. Tuttavia, pensiamo che i nostri dati forniscono informazioni sulle nuove formulazioni di albendazolo in cui assorbimento è migliorato. Sfortunatamente, la soluzione ciclodestrina non è stato ben tollerato. Quando somministrato in dose corrente e il volume (800 mg in 267 ml), la soluzione ciclodestrina causato diarrea (probabilmente per effetto osmotico di ciclodestrina) con quasi tutti i soggetti. Tuttavia, la biodisponibilità relativa era alta e da tre a cinque volte la dose-inferiore può essere sufficiente per ottenere concentrazioni plasmatiche alta ABZSX senza diarrea. Lo scopo di somministrare albendazolo come supposta era quello di evitare la rottura metabolica di albendazolo da CYP3A4 situati nella mucosa del piccolo intestino. Macrogol (che si scioglie facilmente nei fluidi corporei e quindi rilascia albendazolo nel retto) (13) è stato utilizzato come veicolo. Tuttavia, la somministrazione di supposte macrogol non ha comportato alcun concentrazioni ABZSX rilevabili. Il fallimento delle supposte macrogol non è ben compreso, ma potrebbe essere correlato al scarsa solubilità in acqua di albendazolo, al pH neutro (pH 7,5) (che diminuisce l'assorbimento albendazolo) nel retto, o eventualmente alla degradazione intraluminale. Un veicolo supposta grassi potrebbe essere più efficace. L'assorbimento intestinale non era ritardata somministrando albendazole come sospensione olio tensioattivo o come soluzione ciclodestrina, come è evidente dai risultati mostrano simili valori Tmax. Inoltre, i valori di emivita di eliminazione ABZSX a seguito della somministrazione della sospensione dell'olio-tensioattivo e la soluzione di ciclodestrine erano paragonabili ai risultati osservati con le compresse. I dati osservati per quanto riguarda i parametri principali (C max. T max. E T 1/2) e l'assenza di concentrazioni rilevabili ABZ indicano che il tasso di assorbimento di albendazolo, del rapido metabolismo in ABZSX, e la successiva rottura non erano influenzata dalla somministrazione di albendazolo come sospensione olio tensioattivo o come soluzione ciclodestrina. Concludiamo che rispetto ai risultati osservati con la forma di compresse, la biodisponibilità può essere significativamente migliorata dalla somministrazione di albendazolo come sospensione olio tensioattivo o come soluzione ciclodestrina. La somministrazione rettale di supposte macrogol Albendazole contenenti riuscita. Ulteriori studi investigativi metodi per migliorare tollerabilità ed efficacia clinica della sospensione dell'olio-tensioattivo e la soluzione ciclodestrina sono garantiti. ABZSX curve concentrazione-contro-tempo per soggetto J dopo somministrazione di una singola dose di 800 mg di albendazolo (dato come soluzione ciclodestrina, un olio di arachidi, polisorbato 80 sospensione, una tavoletta, e una supposta).